医药学论文：同型（半）胱氨酸与动脉粥样硬化[1]

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　　1969年McCully从尸检发现两个血浆同型（半）胱氨酸（HCY）浓度高并伴有同型胱氨酸尿的儿童，存在着广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化。此后,国际上大量前瞻性研究、国内一些动物试验和少量临床报道评价了血浆HCY浓度升高与动脉粥样硬化的关系，并将其可能的机制加以讨论。本文对其概念、发病机制及其相关疾病、治疗方法综述如下。

　　一、高HCY血症的概念

　　所谓高HCY血症是指血浆中游离的及与蛋白结合的同型胱氨酸和混合性二硫化物包括同型半胱氨酸和同型半胱氨酸巯基内脂。与蛋白结合的同型半胱氨酸占总量的70%～80%。正常空腹血浆HCY总量为5～15 μmol/L。Kang等将高HCY血症分为轻度15～30 μmol/L,中度30～100 μmol/L,重度＞100 μmol/L［1］。

　　二、高HCY血症形成的机制

　　1. 基因缺陷：胱硫醚β-合成酶或N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷［1］。

　　2.营养不良性：HCY代谢所需的维生素辅助因子（叶酸、VitB12、VitB6）的缺乏。Selhub等报道，高HCY血症者2/3伴随一种或多种B族维生素缺乏［1］。

　　3.疾病状态和药物：慢性肾衰者，HCY随肌酐升高而升高。甲状腺功能低下、恶性贫血、一些癌症也伴HCY浓度升高，如乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。急性淋巴性白血病伴明显的HCY升高，化疗后HCY浓度急剧下降［2］。甲氨蝶呤消耗叶酸、苯干扰叶酸代谢、茶碱-磷酸二酯酶抑制剂拮抗VitB6的合成、吸烟干扰VitB6的合成均可引起高HCY血症［1］。吸烟者血浆VitB6浓度明显较非吸烟者低［3］。

　　三、高HCY血症与动脉粥样硬化的关系

　　1. 动物试验：Harker等给狒狒注入HCY引起动脉粥样硬化［1］。李昌棣等［4］用HCY饲养的动物，4周后便出现高HCY血症，2～3个月便可发生动脉粥样硬化。闵姜勇等［5］发现喂HCY的家兔主动脉均有动脉粥样硬化病变，镜检发现动脉壁有较多泡沫细胞堆积，但血浆胆固醇水平无变化。

　　2. 与冠心病的关系：Graham等［6］测定了750名动脉硬化者和800名正常人的血浆HCY浓度，两组空腹HCY有明显的统计学差异(11.25 μmol/L与9.73 μmol/L，P＜0.001),同时指出在吸烟和高血压的患者中危险性成倍增加。Stampfer等［7］对14 916例不伴有动脉粥样硬化的男性内科医师，测定其原始的HCY并前瞻性地随访5年，12%的人HCY浓度高于正常的上限，与低水平的比较，即使在其它的危险因素纠正以后，其心肌梗死的危险仍是低水平的3倍。271例心肌梗死中，7%可能归因于高HCY血症。Boushey等［8］指出：普通人群中冠心病危险性的10%归因于HCY，指出血浆HCY浓度每增高5 μmol/L，冠心病的危险性相应增加，相当于胆固醇浓度增加200 mg/L。Nygard等［9］测定了587例经冠脉造影证实的冠心病患者的基础血浆HCY浓度并随访平均4.6年，10.9%的患者死亡，发现血浆HCY浓度与总死亡率密切相关，当总的HCY浓度＞15 μmol/L时，HCY与死亡率的相关性最明显。但总的HCY浓度与冠心病的程度仅有微弱的相关性。伯明翰心脏中心对1 041例老年患者进行调查发现，HCY浓度的增高与阻塞性血管疾病有密切关系［10］。这种血管疾病甚至在其它明确的冠心病危险因素纠正后仍存在。Malinow［11］的调查中，13%的冠心病、35%的中风者、47%的周围动脉阻塞性疾病中存在高HCY血症。

　　3. 与颈动脉狭窄的关系：Selhub等［10］近来报道，随着HCY浓度的增高，颈动脉狭窄的普遍性增加。

　　4. 与静脉血栓的关系：Den Heijer等［12］发现血浆HCY浓度＞22 μmol/L时，深静脉血栓的发生率增加4倍。Ridker等［13］提出，高HCY血症和第V莱顿因子将使静脉血栓的相对危险性进一步增加到3.6倍。

　　四、高HCY血症的病理生理机制

　　动物和人体实验表明，高HCY血症所致的动脉粥样硬化的特点是内皮细胞损伤部位有大量血小板聚集及富含血小板的血栓形成［1］。

　　1. 凝血系统损伤：李昌棣等［4］动物实验发现，血浆HCY增加到一定水平可引起血小板聚集功能增高，血浆血栓素B2(TXB2)水平也随之升高，6-酮-前列腺素F1α则下降，这表明其机医药学论文