医药学论文：微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用[1]

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摘要: 胃癌是常见的恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，涉及一系列遗传学改变，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年来对微卫星不稳定性的研究为胃癌发生的分子学研究开辟了新途径。研究表明，微卫星不稳定性可能是胃癌发生过程中一个新发现的重要机制。

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，涉及一系列遗传学改变，包括癌基因的激活及抑癌基因的失活。近年来的研究发现，微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI）在胃癌的发生中起着十分重要的作用。

　　1微卫星不稳定性及其检测方法

微卫星体是由2～6个核苷酸，其中包括胞嘧啶-腺嘌呤（cytosine-adenine, cA）二核苷酸组成的，具有高度多态性的简单串联式的DNA重复序列。广泛存在于人类基因组中，约有50000至100 000个，呈稳定性遗传，具有低遗传突变率的特点[1]。当一些癌症病人DNA复制时，这些核苷酸片段在微卫星位点上插入或缺失，导致重复单位长度的变化。MSI即指由于复制错误引起的重复单位长度的变化，故又称复制错误（replication errors, RER）阳性表现。近来分子细胞生物学的研究表明，基因的不稳定性是人类癌症多步骤发生过程中最重要的环节，被认为能增加正常突变速率及导致癌基因及抑癌基因的突变[1]。

事实上，MSI是遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditary nonpolysis colorectal cancer, HNPCC）的特点，并由于四种DNA错配修复基因（mismatch repair gene）如hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2突变所致[2]。MSI阳性要求至少一个位点有基因不稳定性表现，而RER阳性目前尚无公认的标准。Laura等[3]将RER阳性定义为至少两个位点具有MSI表现，Nuno等[4]将RER阳性定义为至少一个位点具有MSI表现。有人建议[5]，RER阳性应指被检测的微卫星位点中至少29%具有MSI，低于29%的则称为低频率MSI。

微卫星序列可通过放射性PCR技术检测。放射性PCR技术为传统的微卫星序列检测方法，它通过将每个位点的扩增引物用放射性同位素进行标记，然后置入RER复性胶上进行电泳，再进行放射性自显影。

近年来，自动荧光PCR技术得到发展，它具有简便、快速及非放射性的优点[6]。通过将每个位点的扩增引物用两种不同的荧光染料（红、蓝）进行标记：红色引物标记肿瘤，蓝色引物标记正常组织。然后将两种不同组织的扩增产物置入同一凝胶进行电泳。再利用计算机对电泳表面进行分析，从而精确自动地计算出每种荧光产物的长度和大小。

　　2微卫星不稳定性的发生及其致癌机制

由于研究对象的范围及数量、选择的微卫星位点及数目的差异，不同作者对突变表型的定义不同，故目前东西方关于胃癌中微卫星不稳定性的研究存在争议。

近期研究表明，MSI参与了胃癌的发生。国外报道MSI的发生率在16.0%～38.6%之间[7,8]。日本首先报道了MSI在胃癌发生中的作用。Han等[7]采用放射性PCR技术检测了D2S136和TP53两个微卫星位点，结果发现57例散发性胃癌中22例MSI阳性，MSI阳性率为38.6%。Nakashima等[8]报道25例胃癌中4例MSI阳性，MSI阳性率为16.0%。

　　2.1 MSI与胃癌家族史

&nb sp; MSI与胃癌家族史之间的关系目前有争论。Chong等[9]研究了76例胃癌患者，25例MSI阳性患者中12例具有胃癌家族史，而51例MSI阴性患者中26例具有胃癌家庭史，故MSI阳性和家族史之间没有显著的联系（P＞0.05）。而Laura等[3]研究了108例胃癌患者，34例MSI阳性患者中14例具有胃癌家族史，72例MSI阴性患者中20例具有胃癌家族史，故MSI阳性和家族史之间有显著的联系（P＜0.05）。

　　2.2错配修复基因突变导致MSI

　　2.2.1散发性胃癌

目前，关于MSI阳性的散发性胃癌存在DNA错配修复基因突变的报道很少见。通过对MSI阳性结直肠癌的研究发现，hMLH2的突变在散发病例中少见。有一组报道[10]，206例散发性结直肠癌MSI阳性率15%，其中1%的基因突变发生于hMLH1和hMLH医药学论文