什么是联合免疫缺陷

什么是联合免疫缺陷
什么是联合免疫缺陷

什么是联合免疫缺陷
联合免疫缺陷疾病概述:
随着单克隆抗体技术应用于淋巴细胞的研究,以及其它检测手段的更新,进一步揭示了联合免疫缺陷发病机理的复杂性,临床上兼有抗体缺陷和细胞免疫缺陷表现的病人不一定同时存在T、B细胞缺损.不少病例主要是T细胞缺陷并由此引起B细胞产生抗体功能低下.相反的,单纯的细胞免疫缺陷病乃属罕见.这是由于T辅助细胞的缺陷必然影响B细胞产生抗体的功能,因而多少是有联合免疫缺陷的性质.（一）严重联合免疫缺陷病（severecombinedim-munodeficiemcy,简称SCID）是以各种获得性免疫功能都明显丧失为特征的先天性疾病,若不移植免疫活性组织以重建免疫,或无菌隔离,患者将均在1岁以内天折.1．常染色体隐性遗传的SCID1958年在瑞士最早报道,故又称瑞士型SCID.患儿在生后最初数月内就频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染.接着出现消瘦、生长停滞,还可发生白念珠菌、卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒等条件性感染或在接种活疫苗后出现的全身性疫苗病.患儿常由于不容易确诊或缺乏有效治疗而死亡.这类患儿缺乏排斥非已组织的能力,处于移植物抗宿主（GVH）高危状态.通过胎盘的母亲免疫活性细胞或输注了含有HLA抗原不一致的淋巴细胞的血制品,都可发生GVH反应,而出现GVH病.免疫学检查发现血清Ig水平很低或缺如,于接受抗原免疫后不产生抗体.细胞免疫功能几乎全无,淋巴细胞＜1．2×109/L（1200／mm3）,CD3阳性细胞低于10％,对有丝分裂原或同种异型细胞的增殖反应极低或没有,不出现皮肤迟发型超敏反应,对非已组织不能排斥.典型病人的胸腺都小于2g,且常常尚未降到颈部.镜下胸腺缺乏皮髓差别,几乎见不到胸腺淋巴细胞,且往往没有哈氏小体.淋巴结的滤泡和副皮质区都见不到淋巴细胞.扁桃体、腺样体和肠集合淋巴小结都极度发育不良甚至缺如.推测本型SCID的发病机理为T及B细胞发育成熟不良.治疗方面丙种球蛋白替代疗法不能阻止SCID病程恶化,但予以HLA基因型一致的或D位点相配的异体骨髓移植能使病人的免疫缺损得以纠正.输入D位点不相配的骨髓细胞几乎都发生致死性的GVH病.骨髓移植的剂量各家不一.一般是静脉注入（有人作腹腔注入）有核骨髓细胞106～108/kg,也有注入103/kg而获得成功的.即使选择主要组织相容抗原（HLA抗原）完全相同的供者,还有次要组织相容抗原的差异,仍有发生GVH反应的可能.因而对SCID病人在移植同型骨髓的第1、3、6、11天分别给予氨甲蝶呤（MTX）10mg／m2静脉注射,以防止或减轻术后的GVH反应.在术前不必给予任何免疫抑制措施.近年来已有移植除去T细胞的HLA半匹配骨髓而获免疫重建的报道.以往曾为得不到相配的骨髓的患儿作胎肝移植,往往效果欠佳,如今已很少采用.2．X-连锁隐性遗传SCID临床表现、免疫检查所见以及病理改变均与常染色体隐性遗传型相似.唯这类病人往往具有正常B细胞,已知X-连锁的SCID是由于白细胞介素α受体（IL-2R）的γ链突变,主要使T细胞成熟缺陷.因而在治疗上除骨髓移植有良效外,移植小于14周龄的胎儿胸腺,或注射体外培养的胸腺上皮细胞也可能取得一些短期疗效.（二）腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase,简称ADA）缺陷ADA存在于红细胞、淋巴细胞、羊水细胞及肝、肾、肺等脏器组织中,但以淋巴样组织和淋巴细胞中的酶活性最高,T细胞内的含量更高于B细胞.当ADA缺陷时脱氧腺苷（deoxyadenosine）和它的三磷酸盐将大量堆积,从而抑制DNA合成,对淋巴细胞呈毒性作用.不少病人的淋巴细胞于生后就明显低下,T、B细胞功能缺陷；也有的病人淋巴细胞波动于正常与低下之间,到6周龄以后,甚至到2岁后才起病,出现淋巴细胞减少.病人的胸腺中能见到一些哈氏小体.此外,多数病人尚可出现骨骼系统的发育异常,表现为肋骨前端凹陷外翻、脊椎扁平、长骨干骺端不整齐、骨盆畸形等.本症属常染色体隐性遗传,是由于位于22号染色体上的ADA编码基因丢失或基因内部点突变导致ADA缺陷.HLA型一致的同胞骨髓移植可部分或全部地纠正ADA缺陷病人的免疫缺损,每2～4周输注一次X线照射（2500rad）过的红细胞可使一部分病人获得临床和免疫学改善.本症已有经基因治疗而获免疫重建的报道.（三）嘌呤核苷磷酸化酶（purinenudeosidephosphorylase简称PNP或NP）缺陷缺乏PNP可导致去氧三磷酸鸟苷（dGTP）堆积而抑制细胞增殖,特别是T细胞尤为敏感,因而较B细胞受到更为严重的损害.1975年首例报道PNP缺乏伴细胞免疫缺陷病,此后又发现不少过去认为是Nezelof综合征（T细胞明显减少,功能缺陷,血清Ig不低,多数病人有不同程度的抗体生成的缺陷）的病人缺乏PNP,病人家庭成员调查结果符合常染色体隐性遗传,PNP编码基因在9号染色体.本症起病较DiGeorge综合征晚,有些PNP缺乏患者到了婴儿晚期才出现活疫苗接种后的全身性致死性疫苗病；输血后发生移植物抗宿主（GVH）反应等细胞免疫严重缺陷的表现.病人常有反复或慢性的肺部感染,口或皮肤白念珠菌病和慢性腹泻,易患重症水痘和进行性牛痘,没有特征性的骨骼异常.除反复感染外,血和尿中的尿酸含量明显减少是发现本病的重要线索.血清Ig水平不低,抗体生成可能受影响,仅个别病例应用输注洗涤过的正常红细胞作为PNP酶的替代疗法见效.（四）主要组织相容复合体（MHC）Ⅱ类分子缺陷表现为婴儿腹泻、生长停滞的一种常染色体隐性遗传的综合征.是由于HLA-D区基因不能转录,导致细胞表面缺乏MHCⅡ类分子,特别是CD4阳性的T淋巴细胞功能明显受损,引起严重的细胞免疫缺陷和辅助B细胞抗体生成功能低下,血清Ig减少.循环淋巴细胞数正常,但CD4阳性T细胞减少.（五）网状组织发育不全（reticulardysgenesis）这是一种伴白细胞低下的SCID,1959年首次描述一对同卵双生男婴,他们的血和骨髓中完全缺如淋巴细胞和粒细胞.我国于1983年也报道1例,连同国外报道的7例,全部都在3～119天龄内死于全身感染,本症的遗传可能与常染色体有关.病人血清中各类Ig都非常低,淋巴细胞对丝裂原的刺激无反应,胸腺重量低于1克,无哈氏小体,没有或偶见胸腺细胞.