疟原虫的攻击目标是什么?

疟原虫的攻击目标是什么?
疟原虫的攻击目标是什么?

疟原虫的攻击目标是什么?
疟原虫
　　疟原虫属于真球虫目(Eucoccidiida)、疟原虫科(Plasmodidae)、疟原虫属(Plasmodium),是疟疾(malaria)的病原体.
　　疟原虫种类繁多,寄生于人类的疟原虫有4种,即间日疟原虫[Plasmodium vivax(Grassi and Felletti,1890) Labbe,1899]、恶性疟原虫[Plasmodium falciparum(Welch,1897) Schaudinn,1902]、三日疟原虫[Plasmodium malariae (Laveran,1881) Grassi and Felletti,1890]和卵形疟原虫[Plasmodium ovale Stephens,1922],分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟.在我国主要有间日疟原虫和恶性疟原虫,三日疟原虫少见,卵形疟原虫罕见.
　　【形态】 疟原虫的基本结构包括核、胞质和胞膜,环状体以后各期尚有消化分解血红蛋白后的最终产物—疟色素.血片经姬氏或瑞氏染液染色后,核呈紫红色,胞质为天蓝至深蓝色,疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色.四种人体疟原虫的基本结构相同,但发育各期的形态又各有不同,可资鉴别.除了疟原虫本身的形态特征不同之外,被寄生的红细胞在形态上也可发生变化.被寄生红细胞的形态有无变化以及变化的特点,对鉴别疟原虫种类很有帮助.
　　1．疟原虫在红细胞内发育各期的形态 疟原虫在红细胞内生长、发育、繁殖,形态变化很大.一般分为三个主要发育期.
　　(1)滋养体(trophozoite)：为疟原虫在红细胞内摄食和生长、发育的阶段.按发育先后,滋养体有早、晚期之分.早期滋养体胞核小,胞质少,中间有空泡,虫体多呈环状,故又称之为环状体(ring form).以后虫体长大,胞核亦增大,胞质增多,有时伸出伪足,胞质中开始出现疟色素(malarial pigment).间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞可以变大、变形,颜色变浅,常有明显的红色薛氏点(Schuffner’s dots)；被恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点(Maurer’s dots)；被三日疟原虫寄生的红细胞可有齐氏点(Ziemann’s dots).此时称为晚期滋养体,亦称大滋养体.
　　(2)裂殖体(schizont)：晚期滋养体发育成熟,核开始分裂后即称为裂殖体.核经反复分裂,最后胞质随之分裂,每一个核都被部分胞质包裹,成为裂殖子(merozoite),早期的裂殖体称为未成熟裂殖体,晚期含有一定数量的裂殖子且疟色素已经集中成团的裂殖体称为成熟裂殖体.
　　(3)配子体(gametocyte)：疟原虫经过数次裂体增殖后,部分裂殖子侵入红细胞中发育长大,核增大而不再分裂,胞质增多而无伪足,最后发育成为圆形、卵圆形或新月形的个体,称为配子体；配子体有雌、雄(或大小)之分：雌(大)配子体虫体较大,胞质致密,疟色素多而粗大,核致密而偏于虫体一侧或居中；雄(小)配子体虫体较小,胞质稀薄,疟色素少而细小,核质疏松、较大、位于虫体中央.
　　2．超微结构
　　（1）裂殖子：红细胞内期裂殖子呈卵圆形,有表膜复合膜(pellicular complex)包绕.大小随虫种略有不同,平均长1.5µm,平均直径1µm.
　　表膜(pellicle)由一质膜和两层紧贴的内膜组成.质膜厚约7.5µm,内膜厚约15µm,有膜孔.紧靠内膜的下面是一排起于顶端极环(polar ring)并向后部放散的表膜下微管（subpellicular microtubule）.内膜和表膜下微管可能起细胞骨架作用,使裂殖子有硬度.游离的裂殖子的外膜有一厚约20µm表被（surface coat）覆盖.此表被是电子致密、坚实的纤丝,在性质上似是蛋白质,可能在对宿主免疫反应的应答中起作用.在裂殖子侧面表膜有一胞口(cytostome),红细胞内期各期原虫通过胞口摄取宿主细胞浆.
　　裂殖子顶端是一截头的圆锥形突起称为顶突(apical prominence),有三个极环.在此区可见两个电子致密的棒状体(rhoptry)和数个微线体(micronemes).棒状体和微线体可能在裂殖子侵入宿主细胞时起作用.裂殖子后部可见一线粒体.内质网很少,但胞浆内有丰富的核糖体.高尔基氏复合体不明显.裂殖子的核大而圆,位于虫体后半部,沿核膜可见核孔,未见有核仁.
　　（2）子胞子：子胞子形状细长,长约11µm,直径为1.0µm,常弯曲呈C形或S形,前端稍细,顶端较平,后端钝圆,体表光滑.子胞子内的细胞器基本上与裂殖子相似.表膜由一外膜、双层内膜和一层表膜下微管组成.膜下微管自极环向后延伸至核或稍越过核而终止.虫体的微弱运动可能是膜下微管的伸缩引起的.子胞子的前端顶部有一向内凹入的顶杯（anterior cup）即顶突,在顶突的周围有3～4个极环.细胞核一个,长形.有一对电子致密的棒状体,可能开口于顶环.在核的前方或后方,有数量很多的微线体,呈圆形、卵圆形或长形.
　　【生活史】 寄生于人体的4种疟原虫生活史基本相同,需要人和按蚊二个宿主.在人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内,进行裂体增殖(schizogony).在红细胞内,除进行裂体增殖外,部分裂殖子形成配子体,开始有性生殖的初期发育.在蚊体内,完成配子生殖(gametogony),继而进行孢子增殖(sporogony).
　　1．在人体内的发育 分肝细胞内的发育和红细胞内的发育二个阶段：
　　(1)红细胞外期(exo-erythrocytic cycle,简称红外期)：当唾腺中带有成熟子孢子(sporozoite)的雌性按蚊刺吸人血时,子孢子随唾液进入人体,约经30分钟后随血流侵入肝细胞,摄取肝细胞内营养进行发育并裂体增殖,形成红细胞外期裂殖体.成熟的红细胞外期裂殖体内含数以万计的裂殖子.裂殖子胀破肝细胞后释出,一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬,其余部分侵入红细胞,开始红细胞内期的发育.间日疟原虫完成红细胞外期的时间约8天,恶性疟原虫约6天,三日疟原虫为11～12天,卵形疟原虫为9天.
　　目前一般认为间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子具有遗传学上不同的两种类型,即速发型子孢子(tachysporozoites,TS)和迟发型子孢子(bradysporozoites,BS).当子孢子进入肝细胞后,速发型子孢子继续发育完成红细胞外期的裂体增殖,而迟发型子孢子视虫株的不同,需经过一段或长或短(数月至年余)的休眠期后,才完成红细胞外期的裂体增殖.经休眠期的子孢子被称之为休眠子(hypnozoite).恶性疟原虫和三日疟原虫无休眠子.
　　(2)红细胞内期(erythrocytic cycle,简称红内期)：红细胞外期的裂殖子从肝细胞释放出来,进入血流后很快侵入红细胞.裂殖子侵入红细胞的过程包括以下步骤：①裂殖子通过特异部位识别和附着于红细胞膜表面受体；②红细胞广泛性变形,红细胞膜在环绕裂殖子处凹入形成纳虫空泡；③裂殖子入侵完成后纳虫空泡密封.在入侵过程中裂殖子的细胞表被脱落于红细胞中.
　　侵入的裂殖子先形成环状体,摄取营养,生长发育,经大滋养体、未成熟裂殖体,最后形成含有一定数量裂殖子的成熟裂殖体.红细胞破裂后,裂殖子释出,其中一部分被巨噬细胞吞噬,其余再侵入其他正常红细胞,重复其红细胞内期的裂体增殖过程（图11—3）.完成一代红细胞内期裂体增殖,间日疟原虫约需48小时,恶性疟原虫约需36~48小时,三日疟原虫约需72小时,卵形疟原虫约需48小时.恶性疟原虫的早期滋养体在外周血液中经十几小时的发育后,逐渐隐匿于微血管、血窦或其他血流缓慢处,继续发育成晚期滋养体及裂殖体,这2个时期在外周血液中一般不易见到.
　　疟原虫经几代红细胞内期裂体增殖后,部分裂殖子侵入红细胞后不再进行裂体增殖而是发育成雌、雄配子体.恶性疟原虫的配子体主要在肝、脾、骨髓等器官的血窦或微血管里发育,成熟后始出现于外周血液中,约在无性体出现后7~10天才见于外周血液中.配子体的进一步发育需在蚊胃中进行,否则在人体内经30~60天即衰老变性而被清除.
　　4种疟原虫寄生于红细胞的不同发育期,间日疟原虫和卵形疟原虫主要寄生于网织红细胞,三日疟原虫多寄生于较衰老的红细胞,而恶性疟原虫可寄生于各发育期的红细胞.
　　2．疟原虫在按蚊体内的发育 当雌性按蚊刺吸病人或带虫者血液时,在红细胞内发育的各期原虫随血液入蚊胃,仅雌、雄配子体能在蚊胃内继续发育,其余各期原虫均被消化.在蚊胃内,雄配子体核分裂成4—8块,胞质也向外伸出4—8条细丝；不久,每一小块胞核进入一条细丝中,细丝脱离母体,在蚊胃中形成雄配子(male gamete).雄配子体在蚊胃中游动,此后,钻进雌配子(female gamete)体内,受精形成合子(zygote).合子变长,能动,成为动合子(ookinete).动合子穿过胃壁上皮细胞或其间隙,在蚊胃基底膜下形成圆球形的卵囊(oocyst).卵囊长大,囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖,从成孢子细胞（sporoblasy）表面芽生子孢子,形成数以万计的子孢子（sporozoite）.子孢子随卵囊破裂释出或由囊壁钻出,经血淋巴集中于按蚊的涎腺,发育为成熟子孢子.当受染蚊再吸血时,子孢子即可随唾液进入人体,又开始在人体内的发育.在最适条件下,疟原虫在按蚊体内发育成熟所需时间：间日疟原虫约为9~10天,恶性疟原虫约为10~12天,三日疟原虫约为25~28天,卵形疟原虫约为16天.
　　疟原虫在蚊体内发育受多种因素影响,诸如配子体的感染性（成熟程度）与活性、密度及雌雄配子体的数量比例,蚊体内生化条件与蚊体对入侵疟原虫的免疫反应性,以及外界温、湿度变化对疟原虫蚊期发育的影响.
　　【营养代谢】 疟原虫可通过表膜的渗透或经胞口以吞饮方式摄取营养.在肝细胞内寄生的红细胞外期疟原虫,以肝细胞的胞质为营养.
　　1．葡萄糖代谢 红细胞内期疟原虫的糖原储存很少,葡萄糖是疟原虫红细胞内期主要的能量来源.疟原虫的寄生使红细胞膜发生变化,增强了葡萄糖通过膜的主动转运,或者除去某些抑制转运的因子,从而使疟原虫可源源不断地从宿主的血浆获得葡萄糖以供代谢之用.6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)是戊糖磷酸途径所需要的酶,受染疟原虫的红细胞内G6PD缺乏时,影响疟原虫分解葡萄糖,导致虫体发育障碍.缺乏G6PD的病人对恶性疟原虫有选择抗性是否与此有关尚待进一步研究.
　　2．蛋白质代谢 疟原虫获得的游离氨基酸主要是来自红细胞内的血红蛋白的水解产物,还来自宿主的血浆和红细胞内的氨基酸库及有机物碳.血红蛋白从疟原虫胞口被吞入,由胞口基部长出食物泡,胞口孔被膜封闭.血红蛋白被食物泡内的酸性肽链内切酶和氨基肽酶的协同作用消化分解为珠蛋白和血红素.珠蛋白在酶的作用下再分解为几种氨基酸以供合成虫体本身的蛋白质.血红素最后形成一种复合物即疟色素.疟色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上.在红细胞内裂体增殖过程中,疟色素逐渐融合成团,随着裂体增殖完成后被排入血流.
　　3．核酸代谢 疟原虫没有从头合成嘌吟的途径,仅依靠一个补救途径利用现成的嘌呤碱基和核苷.参与嘌呤补救途径的酶有腺苷酸脱氢酶、嘌呤—核苷磷酸化酶等.
　　在疟原虫的多种生物合成途径中,对氨基苯甲酸(PABA)、四氢叶酸(THF)等都是很重要的辅助因子.如果宿主的食物中缺乏PABA,则影响THF的生成,其体内寄生的疟原虫的生长繁殖发生障碍,感染因而被抑制.
　　4．脂类代谢 疟原虫无脂类储存,也不能合成脂肪酸与胆固醇,完全依赖于宿主提供,如从宿主血浆中获得游离脂肪酸和胆固醇,胆固醇对维持疟原虫及受染细胞的膜的完整性都具有重要作用.红细胞内疟原虫所需的脂类可由摄入的葡萄糖代谢的产物组成,其中主要为磷脂,磷脂增多与疟原虫膜的合成有关.
　　【致病】 疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期.致病力强弱与侵入的虫种、数量和人体免疫状态有关.
　　1．潜伏期(incubation period) 指疟原虫侵入人体到出现临床症状的间隔时间,包括红细胞外期原虫发育的时间和红细胞内期原虫经几代裂体增殖达到一定数量所需的时间.潜伏期的长短与进入人体的原虫种株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系.恶性疟的潜伏期为7~27天；三日疟的潜伏期为18~35天；卵形疟的潜伏期为11~16天；间日疟的短潜伏期株为11~25天,长潜伏期株为6~12个月或更长.对我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省志愿者进行多次感染间日疟原虫子孢子的实验观察,表明各地均兼有间日疟长、短潜伏期2种类型,而且二者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势.由输血感染诱发的疟疾,潜伏期一般较短.
　　2．疟疾发作(paroxysm) 疟疾的一次典型发作表现为寒战、高热和出汗退热三个连续阶段.发作是由红细胞内期的裂体增殖所致,当经过几代红细胞内期裂体增殖后,血中原虫的密度达到发热阈值(threshold),如间日疟原虫为10~500个/µl血,恶性疟原虫为500~1300个／µl血.红细胞内期成熟裂殖体胀破红细胞后,大量的裂殖子、原虫代谢产物及红细胞碎片进入血流,其中一部分被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬,刺激这些细胞产生内源性热原质,它和疟原虫的代谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢,引起发热.随着血内刺激物被吞噬和降解,机体通过大量出汗,体温逐渐恢复正常,机体进入发作间歇阶段.由于红细胞内期裂体增殖是发作的基础,因此发作具有周期性,此周期与红细胞内期裂体增殖周期一致.典型的间日疟和卵形疟隔日发作1次；三日疟为隔2天发作1次；恶性疟隔36~48小时发作1次.若寄生的疟原虫增殖不同步时,发作间隔则无规律,如初发患者.不同种疟原虫混合感染时或有不同批次的同种疟原虫重复感染时,发作也多不典型.疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力增强的速度.随着机体对疟原虫产生的免疫力逐渐增强,大量原虫被消灭,发作可自行停止.
　　3．疟疾的再燃和复发 疟疾初发停止后,患者若无再感染,仅由于体内残存的少量红细胞内期疟原虫在一定条件下重新大量繁殖又引起的疟疾发作,称为疟疾的再燃(recrudescence).再燃与宿主抵抗力和特异性免疫力的下降及疟原虫的抗原变异有关.疟疾复发（relapse）是指疟疾初发患者红细胞内期疟原虫已被消灭,未经蚊媒传播感染,经过数周至年余,又出现疟疾发作,称复发.关于复发机理目前仍未阐明清楚,其中子孢子休眠学说认为由于肝细胞内的休眠子复苏,发育释放的裂殖子进入红细胞繁殖引起的疟疾发作.恶性疟原虫和三日疟原虫无迟发型子孢子,因而只有再燃而无复发.间日疟原虫和卵形疟原虫既有再燃,又有复发.
　　4. 贫血(anemia) 疟疾发作数次后,可出现贫血,尤以恶性疟为甚.怀孕妇
　　女和儿童最常见,流行区的高死亡率与严重贫血有关.贫血的原因除了疟原虫直接破坏红细胞外,还与下列因素有关：①脾功能亢进,吞噬大量正常的红细胞.②免疫病理的损害.疟原虫寄生于红细胞时,使红细胞隐蔽的抗原暴露,刺激机体产生自身抗体,导致红细胞的破坏.此外宿主产生特异抗体后,容易形成抗原抗体复合物,附着在红细胞上的免疫复合物可与补体结合,使红细胞膜发生显著变化而具有自身免疫原性,并引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬.疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度.③骨髓造血功能受到抑制.
　　5．脾肿大 初发患者多在发作3~4天后,脾开始肿大,长期不愈或反复感染者,脾肿大十分明显,可达脐下.主要原因是脾充血和单核—巨噬细胞增生.早期经积极抗疟治疗,脾可恢复正常大小.慢性患者,由于脾包膜增厚,组织高度纤维化,质地变硬,虽经抗疟根治,也不能恢复到正常.
　　在非洲或亚洲某些热带疟疾流行区,出现“热带巨脾综合症”,可能是有疟疾的免疫反应所引起.患者多伴有肝大、门脉高压、脾功能亢进、巨脾症、贫血等症状；血中IgM水平增高.